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两只克隆小猴子的意义有多重大?(2)

2018-01-26 09:05   来源: 成都全搜索新闻网   编辑: 高赛琦   责任编辑: 马兰

蓦然回首,柳暗花明

一时之间,原本的熙熙攘攘变得门庭冷落,放眼全世界,也只剩少数几个研究机构还在继续坚持。这其中包括米塔利波夫的实验室,也包括一些来自中国的实验室。而希望也正燃起于绝望之中。

在中国新近立项的“中国脑计划”[4]中,基因编辑非人灵长类被放在了核心位置。一开始,大家的想法自然是,既然猴子貌似根本无法克隆,那么就用CRISPR/Cas9来编辑猴子的基因好了。

然而猴子貌似就是有某种非要跟新技术过不去的体质,克隆搞不定,CRISPR/Cas9居然也不是很给力。在小鼠身上运行流畅的技术移植到猴子身上,效率少说降个九成。2014年,昆明动物所的季维智研究员率先将CRISPR/Cas9用在猕猴身上,结果效率低得可怕,猕猴浑身上下的的细胞中被成功编辑只有微乎其微的一丁点,得用很精密的生物学检测手段才能查出来。

虽然后来,中国科学家经过一系列改进,将基因编辑猴推进到了能够实用的程度,也走进了国际前列,比如制造出过带有特定遗传病的猴子模型。但是这些技术改进多少都有点“得之桑榆,失之东隅”的意思——虽说能造出想要的猴子,但也存在制作周期漫长或是适用范围狭隘等问题。

这时蓦然回首,人们才发现克隆技术其实并未过时,它依然是制造基因编辑猴模型的最佳选项。但这毕竟是个国际难题,单单是承接这个课题就需要巨大的勇气。米塔利波夫兢兢业业钻研了二十多年,但是临门一脚死活踢不进去;以杨辉博士等为代表的中国科学家也曾设计过一些“曲线救国”的方案,但是后来也未能如愿以偿。

之所以灵长类的克隆如此艰难,很大程度上是因为灵长类动物的卵和细胞核都特别矫情。一方面,灵长类的卵极为敏感,哪怕是简单的挤压都会导致其异常分裂,那么你要把它挖开来吸走细胞核,又要塞个野路子细胞核进去,这么一通操作下来还不跟你玩命?另一方面,灵长类的细胞核非常恋旧,就算你给它换了工作岗位,却怎也做不通它的思想工作,重编程无论如何都不彻底,指挥胚胎发育的时候心猿意马,以至于总会“胎死腹中”。

之前,米塔利波夫在克隆操作中引入咖啡因的做法大致解决了前一个问题,咖啡因是一种蛋白磷酸酶抑制剂,它可以暂时抑制卵细胞中的某些信号通路,让卵细胞在“大权交接”期间基本保持稳定。不过咖啡因等小分子存在毒性问题,这次的克隆猴并未采用咖啡因的方案,而是采用一种不会挤压到卵细胞的特殊核移植方法,直接降低对卵子的刺激。

而灵长类体细胞难以彻底重编程这个问题的解决,则得感谢另一位华裔科学家,来自哈佛大学医学院、加州大学圣迭戈分校的张毅博士。他发现细胞核这种执念的本质在于其表观遗传学修饰,也就是细胞DNA上一些特殊的化学标记。如果在克隆的过程中加入一种叫做Kdm4d的酶,就可以“擦掉”体细胞核基因的一些关键的表观遗传修饰,让这枚体细胞核 “洗心革面,重新做核”[5]。

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本次克隆猴的实验设计。图片来源:参考文献[6] | 翻译:鬼谷藏龙

顺着张毅博士的思路,中国科学院神经科学研究所的孙强博士和刘真博士一起改进了克隆猴技术——他们成功地利用Kdm4d“洗脑”了猴子的体细胞核,终于使之得以全心全意指导猴子的胚胎发育。

不过理论归理论,实际的摸索还是很艰巨的,孙强与刘真师徒俩为此奋斗了超过三年,尝试了超过三百次核移植后才终于诞生了世界上首例,两只,克隆猴[6]。中中和华华,这两个名字,也代表了中国科学家的自信。

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这次中国科学家克隆的两只猴子,中中和华华。图片来源:参考文献[6]

未来已至

曾经,中国的神经科学研究在国际上是根本排不上号的。在中国科学院神经科学研究所所长蒲慕明刚刚回国的时候,国际一二线的神经科学期刊已经几十年都没出现过中国科研机构的名称了。二十年的努力,让中国也终于迈入了国际神经科学大国的行列,能够与其他国家“并跑”了,而克隆猴的突破则一举奠定了“中国脑计划”乃至整个神经科学领域新时代研究的基石。蒲慕明对此非常激动地表示,从此中国神经科学家再也不单单是“并跑”了,我们将“领跑”整个世界。

从中国科学院,从中国这里开始,神经科学研究将迈入“基因编辑非人灵长类”的时代。猴子也会出现非常类似于人类的脑部疾病,包括孤独症、抑郁症、帕金森病以及不久前很火的“渐冻人”等等,这一切都可以利用基因编辑与克隆技术迅速制作出相关的猴模型。借助这样的动物模型,科学家可以在与人类更加相似的平台上研究疾病的发病机制,试验新的治疗方法。人们对这些疾病的理解将出现质的飞跃。

有了克隆猴,人们也终于可以随心所欲地在灵长类动物的身上应用“光遗传”等技术,在基因和神经环路层面洞悉灵长类的大脑——这对于理解我们人类的大脑有着非比寻常的意义。

还有如今很火的基因治疗,在此之前由于几乎不可能制造出带有遗传病的猴模型,因此基因治疗的概念在动物实验和人体实验之间一直存在着巨大的鸿沟,少数在人体上的尝试也面临了巨大的伦理指责。而现在,这一切都将成为过往。说不定,在未来的医院,维修基因也会像维修一般的器官一样必备的科目。

而我们,有幸见证了一个伟大时代的开始,更可以期待一个更加美好的未来。

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